Was Ist Die Bedeutung Der Homogenität Einer Mischung In Der Pharmazeutischen Industrie

In pharmazeutischen Herstellungsprozessen für feste Arzneiformen war die Pulvermischung schon immer eine Herausforderung. Wenn die Inhaltsstoffe in der Rezeptur nicht adäquat vermischt werden, wird die Einheitlichkeit des Endprodukts negativ beeinflusst, was wiederum eine direkte Wirkung auf die Leistung des Unternehmens hat. Da jedes Produkt aus einer einzigartigen Rohstoff-Zusammensetzung besteht, hängt die Wahl der Ausrüstung von diesen Ausgangsstoffen ab. Die Art des Mixers oder Mischers beeinflusst das Mischverhalten des Endprodukts, ebenso wie die Größe der Partikel und die Form der Ausgangsstoffe.

Überblick über Mischvorgang und Ausrüstung

Für die Vermischung pharmazeutischer Pulver verwendet man entweder feste Schalenmixer (z.B. Impellerrührer, Ribbon- oder Schraubmixer) oder rotierende Schalenmixer (z.B. Walze, Querstrom, Doppelkegel und Twin-Shell). Feste Schalenmixer haben ein internes rotierendes Laufrad oder Paddel und bieten eine kontinuierliche Scherkraft, sodass die Partikel sich vermischen. Die hohe Scherkraft kann auch Pulverpartikel-Agglomerate auseinanderbrechen. Rotierende Schalenmixer bieten ein insgesamt sanfteres Mischen der Partikel. Ein Betonmischer wäre (auf einer großen Skala) ein Beispiel für einen rotierenden Schalenmixer.

Die Wahl des Mixers wird beeinflusst von der Größe der Partikel sowie der Form, Morphologie und Dichte der aktiven und inaktiven Wirkstoffe, die vermischt werden sollen. Bei allen Mixern kann es bei langen und groben Partikeln, die sich am Boden des Mixers absetzen, zur Schichtbildung kommen. Die Fähigkeit einheitlich zu mixen und Schichtbildung zu verhindern, wird beeinflusst durch die Mischzeit, die Geschwindigkeit des Mixers, die Durchflussrate und das Volumen der zu mischenden Stoffe. Alle diese Parameter beeinflussen das endgültige Produkt und es ist wichtig, während des Mischvorgangs auf konstante Parameter zu achten. Leider gibt es keine einfache Methode, um die gleichmäßige Mischung während des tatsächlichen Michvorgangs zu bestimmen. Es geht nicht einfach nur darum, die Inhaltsstoffe für eine lange Zeit zu vermischen, da dies im Endeffekt negative Wirkungen haben und dazu führen kann, dass sich die Inhaltsstoffe wieder trennen oder entmischen. Die Mischzeit sollte daher je nach Erfahrung des Betreibers und Rezeptur angepasst werden, um die gewünschte, gleichmäßige Mischung zu erreichen. Aktive Stoffe können während des Vorgangs in kleinen Mengen hinzugefügt werden, um die gleichmäßige Mischung zu fördern.

Die US-Bundesbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel hat eine Richtlinie herausgegeben, um die Einheitlichkeit der Mischungen zu überprüfen.

Auch die Größe der Partikel oder Granulate kann das physische Erscheinungsbild des Produkts beeinflussen. Die Auflösung der Tablette wird von der Partikelgröße der aktiven Inhaltsstoffe beeinflusst.

Eine zu lange Mischzeit kann das Produkt negativ beeinflussen, da es zu einer Entmischung der Inhaltsstoffe kommen kann. Die aktiven Wirkstoffe trennen sich hierbei von den inaktiven. Daher ist es wichtig, die Mischzeit immer genau zu überprüfen.

Partikel Eigenschaften

Die Größe und Form der Partikel oder Granulate spielt eine wichtige Rolle im Mischprozess. Partikel, die eine ähnliche Größe haben, werden sich am einfachsten vermischen. Ein Größenunterschied der aktiven und inaktiven Inhaltsstoffe kann zu einer Entmischung der Inhaltsstoffe führen. Auch die Klebrigkeit der Partikel kann die Mischung beeinflussen – wenn die Hilfsstoffe klebriger sind als die Wirkstoffe, wird der Mischvorgang schwieriger. Die Partikel sehr dünner Pulver können sich elektrostatisch aufladen und werden am besten vermieden.

Analyse Einheitlicher Mischungen

Die US-Bundesbehörde für Nahrungs- und Arzneimittel hat im Jahr 1999 einen Leitlinien-Entwurf für die Industrie bezüglich der Analyse einheitlicher Mischungen vorgestellt; jedoch wurde dieser Entwurf 2002 zurückgezogen. Auch die International Society for Pharmaceutical Engineering hat einen Entwurf präsentiert. Es gibt eine andauernde Diskussion darüber, wie man Proben korrekt sammelt, um eine einheitliche Mischung sicherzustellen. Die US-Bundesbehörde definiert “process dosage unit sampling and assessment” als “the process of collecting a representative sample by selecting units deliberately from various identified locations within a lot or batch, or from various phases or periods of a process to obtain a sample dosage unit that specifically targets locations throughout the compression/filling operations that have a higher risk of producing failing results in the finished product uniformity of content”. Wenn mehrere Proben zur gleichen Zeit von derselben Stelle entnommen werden, kann der Probe eine gewisse Variabilität zugeschrieben werden, die genutzt werden kann, um die Einheitlichkeit der Mischung zu bewerten. Die Bundesbehörde schlug vor, dass die Ergebnisse der Proben alle innerhalb 10% des Mittelwertes liegen sollten, um eine angemessene Mischung zu erreichen. Die Analyse ist nur notwendig, wenn der Wirkstoff 50mg oder mehr beträgt, und wenn die Rezeptur mehr als 50% aktive Inhaltsstoffe enthält. Um das Homogenitätsziel der Bundesbehörde zu erreichen, wird die Mischung nur analysiert, um die Uniformität der aktiven Inhaltsstoffe zu überprüfen und sicherzustellen, das sie innerhalb der Grenzen von 85 bis 115% oder 75 bis 125% der Zielstärke der individuellen Einheiten liegen.

Der Mischvorgang ist eine GMP Aktivität und muss sorgfältig bewertet werden, da zum Beispiel Proben, die auf eine vibrierende Oberfläche gelegt werden, eine Trennung der Partikel auslösen können, was zu Fehlern in den Analysedaten führen kann.

Die Wirkung auf Tabletten

Wenn die Mischung der Stoffe, die zur Tablettierung eingereicht werden, nicht einheitlich ist, dann treten während der Produktion auf der Rotations-Tablettenpresse oder Einzelstation Tablettenpresse Probleme auf.

Ein erstes Problem, dass Sie bemerken werden, ist das ungleiche Gewicht der Tabletten. Dieses Problem kann verschiedene Auslöser haben, aber so lange Sie sicherstellen, dass die Tablettenpresse bei jeder Tablette akkurat und konstant gefüllt wird, dann ist es gut möglich, dass eine uneinheitliche Mischung dafür verantwortlich ist.

Das nächste mögliche Problem ist ein inkonsistenter Stempeldruck. Wenn die Tablettenpresse eine digitale Anzeige hat, dann werden Sie hier die Druckspannung für jede einzelne Tablette angezeigt bekommen. Die Maschine wird so eingestellt sein, dass sie immer den optimalen Druck ausübt. Wenn die Maschine mit ganz anderen Werten arbeitet, als denen, die eingestellt waren, kann es an beschädigtem Werkzeug oder einer zu geringen Mischmenge liegen. Falls dies jedoch beides ausgeschlossen werden kann, dann kann es sein, dass eine uneinheitliche Mischung der Auslöser ist.

Falls Sie gerne mehr Informationen zu Mischvorgängen oder Mischkonsistenz haben möchten oder Sie eine Frage oder einen Themenvorschlag für einen Artikel haben, dann melden Sie sich gerne bei uns. Wir würden uns freuen, Ihnen behilflich zu sein.