Qualitative Mängel bei Tabletten treten aus einer Vielzahl von Gründen auf, aber viele von ihnen können mühelos vermieden werden. Um Mängel beheben zu können, müssen Techniker, die an der Tablettierung beteiligt sind, sowohl ein volles Verständnis vom Tablettierungsprozess als auch von den verwendeten Materialien haben.
Tabletten Bindemittel
Tabletten Bindemittel sind eines der wichtigsten Elemente bei der Formulierung einer Tablette. Weil sie Bindekraft fördern, helfen die Binder, auch Adhäsive genannt, die restlichen Zutaten in einer Tablette zu vermischen. Tabletten Binder werden verwendet, um Pulver in Granulat zu verwandeln; Dies wird durch den Prozess der Granulation erreicht. Während der Granulation werden Pulverstoffe angesammelt, um größere Partikel, die sogenannten Granulate zu bilden.
Warum Granulation?
Wenn feine Partikel oder Granulate für die Kompression in eine Tablette bestimmt sind, müssen sie zwei wichtige Eigenschaften besitzen:
- Fließeigenschaft – Tabletten sollten ein konsistentes Gewicht und eine gleichmäßige Stärke besitzen
- Komprimierbarkeit – Tabletten sollten intakt, kompakt und stabil bleiben, auch wenn Druck auf sie ausgeübt wird
- Bevor der Granulations-Prozess beginnt, können diese Eigenschaften durch Zugabe von Bindemittel zur Formulierung erreicht werden. Bindemittel sollten genutzt werden, wenn eine Tablette schlechte Fließfähigkeit und Kompressibilität zeigt.
Abgesehen von den oben genannten Punkten kann Granulation auch helfen, das Aussehen der gewünschten Tablette zu bestimmen. Vermeidung von Verstaubung, mischende Eigenschaften verbessern, Segregation verringern, Beseitigung unerwünschter Eigenschaften und schließlich die Verbesserung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Pulvers.
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Granulations-Prozesse
Die zwei am häufigsten verwendeten Methoden, die in der Industrie eingesetzt werden sind: Direkte Kompression und Granulation. Direkte Kompression, wie der Name schon sagt, beinhaltet die Verwendung der Bindemittel, die eine direkte Kompressibilität haben. Die flüssige Form des Bindemittels ist effektiver als die trockene Form. Granulation beinhaltet außerdem die Verwendung von nasser und trockener Granulation. Hier werden Bindemittel in Lösungs- oder Suspension-Form hinzugefügt.
Klassifizierung von Bindemitteln
| Zucker | Natürliche Bindemittel | Synthetisches/halbsynthetisches Polymer |
| Saccharose | Akazie | Methylzellulose |
| Flüssige Glukose | Tragant | Ethylzellulose |
| Gelatine | Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) | |
| Stärkeleim | Hydroxypropylzellulose | |
| Quellstärke | Natriumcarboxymethylzellulose | |
| Alginsäure | Polyvinylpyrrolidon (PVP) | |
| Zellulose | Polyethylenglykol (PEG) | |
| Polyvinylalkohole | ||
| Polymethacrylate |
Häufig verwendete Bindemittel
| BINDER | KATEGORIE | HERSTELLER |
| Starch 1500O | Teilweise gelierte Maisstärke | Colorcon |
| MethocelO | Hydroxypropylmethylzellulose | Dow Chemicals |
| WalocelOHM | Hydroxypropylmethylzellulose |
Wolff-Cellulosics Natürliche Stärke und Chemieunternehmen |
| LuvitecO | Polyvinylpyrrolidon | BASF |
| LuvicrossO | Polyvinylpyrrolidon | BASF |
| LuvicaprolactamO | Polyvinylcaprolactam | BASF |
Merkmale der am häufigsten verwendeten Bindemittel
| BINDER | SPEZIFIZIERTE KONZENTRATION | KOMMENTARE |
| Stärkeleim | 5-25%w/w |
- Frisch zubereiteter Stärkeleim wird als Bindemittel verwendet. - Die Methode der Zubereitung ist sehr entscheidend. |
|
Quellstärke (PGS) [Teilweise- und ganz PGS] |
5-10%w/w (Direkte Kompression) 5-75%w/w (Nasse Granulation) |
- Es ist Stärke, die chemisch und/oder mechanisch verarbeitet wurde um alle oder einen Teil des Granulates in Gegenwart von Wasser aufzubrechen und anschließend getrocknet zu werden. - Enthält 5% freie Amylose, 15% freies Amylopektin und 80% unveränderte Stärke. - Aus Mais, Kartoffeln oder Reis Stärke gewonnen. - Wird multifunktional als Tabletten-Bindemittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel und Fließhilfe verwendet. - Verbessert beides, Fließeigenschaft und Kompressibilität und dient als Bindemittel bei direkter Kompression und nasser Granulation. - Hohe Reinheit PGS ermöglicht vereinfachte Prozesse, da sie in kaltem Wasser aufquellen und somit Zeit/Kosten im Vergleich zu traditionellem Stärkeleim |
| Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) | 2-5%w/w |
- Vergleichbar mit Methylzellulose. - Wird als Bindemittel in nassen oder trockenen Granulationsprozessen verwendet. |
| Polyvinylpyrrolidon (PVP) | 0,5-5%w/w |
- In Wasser und Alkohol löslich. - Wird in nassen Granulationsprozessen verwendet. - Wird auch in trockener Form zu Pulver-Mischungen hinzugefügt und an Ort und Stelle durch die Zugabe von Wasser, Alkohol oder einer hydroalkoholischen Lösung granuliert. - Wertvoller Binder für Kautabletten. - Die Wirkstofffreisetzung ist nicht abhängig von der Lagerung. |
| Polyethylenglykol (PEG) 6000 | 10-15%w/w |
- Wird als schmelzbares Bindemittel verwendet. - Wasserfreier granulierender Wirkstoff, wenn Wasser oder Alkohol nicht verwendet werden können. - Es kann die Auflösungszeit verlängern, wenn die Konzentration 5% oder höher ist - Es verbessert die Plastizität anderer Bindemittel. |
Bindemittel für direkte Komprimierung
Direkte Komprimierung ist eine einfache, effiziente Methode um ein stabiles Produkt bereitzustellen und sie wird immer beliebter. Der Prozess beinhaltet die Verwendung direkt komprimierbarer Bindemittel, die eine hohe Fließfähigkeit und Kompressibilität haben. Um eine optimale Bindung zu erzielen, müssen Hersteller direktkomprimierbare Bindemittel verwenden, die eine ausgezeichnete Volumenreduzierung aufweisen, wenn Sie unter Druck gesetzt werden und sollten generell ein gutes Kompressions- und Fließverhalten aufweisen. Diese Faktoren sind besonders wichtig für direkte komprimierte Tabletten.
Häufig verwendete Dc Bindemittel
| Dc Binder | Klasse | Hersteller |
| AvicelO (PH 101) | MCCa | FMC Corporation |
| SMCCO (50) | SMCCb | Penwest Pharmaceutical |
| UNI-PUREO (DW) | Partially PGSc |
National Starch & Chemisch |
| UNI-PUREO (LD) | Geringe Dichte Stärke | National Starch & Chemica |
| DC LaktoseO | DC Laktose (wasserfrei) | Quest International Gruppe |
| DI TABO | DC-DCPDd | Rhodi |
a - Mikrokristalline Zellulose, b - Verkieselten Mikrokristalline Zellulose, c - Quellstärke, d - Dibasisches Kalziumphosphat Dihydrat
Eigenschaften von Dc Bindern
| Fließverhalten | DI TABO> SMCCO(50)> DC LactoseO , UNI PUREO(DW)> AvicelO (PH 101)> UNI-PUREO (LD) |
| Kompressibilität | UNI PUREO(LD)> SMCCO(50) , AvicelO(PH 101)> UNI PUREO(DW) , DC LactoseO > DI TABO |
| Druckfestigkeit | UNI PUREO(LD)> SMCCO(50)> UNI PUREO(DW)> AvicelO(PH 101)> DC Lactose O> DI TABO |
Granulat-Formulierungs-Stufen
- Nukleierung
- In dieser Phase haften die Partikel durch die flüssigen Brücken aneinander. Die Partikel, die sich formen dienen als Kern des Granulates.
- Übergang
- In dieser Phase erweitert sich der Kern entweder durch Anhaften anderer Partikel an den Kern oder durch das Kombinieren mehrerer Kerne miteinander.
- Vergrößerung
-
Das Granulat bildt eine Kugelform und wächst in der Größe aufgrund eines von mehreren Prozessen:
(a) Kovaleszenz, in der sich zwei oder mehr Granulate zu einem vereinen
(b) Bruch, wo einige Granulate zerbrechen und sich an andere Granulate haften
(c) Abrasion, wo abgeriebene Materialien und anderen Granulate im Granulat Bett liegen und sich durch Agitation anheften
(d) Schichtung, wo sich Partikel an das geformte Granulat anheften
Nahinfrarotspektroskopie (NIR) - Messung des Granulierungs-Endpunkt
NIR wird verwendet, um nasse Granulationsprozesse zu überwachen, wenn das Impeller Torque System nicht verwendet wird. Der Endpunkt für die Granulation wurde mit dem
Agitated Fluidized Bed festgestellt. Der IR-Sensor ist installiert und die Eigenschaften der nassen Masse werden unabhängig durch die Impeller-Methode gemessen. NIR kann auch verwendet werden um
die Pulvermischeffizienz von trockenen Mischungen zu messen, eignet sich jedoch besser für die Messung im nassen Granulationsprozess.
Zu berücksichtigende Faktoren:
- Kompatibilität
- Kompatibilität des Bindemittels mit anderen Komponenten ist sehr wichtig. Die Differentialthermoanalyse kann verwendet werden, um die Kompatibilität zu ermitteln.
- Arzneimitteleigenschaften
- Merkmale wie Größe, Porosität, Kompressibilität, Löslichkeit und Hydrophobie können den Prozess beeinflussen. Medikamente die eine schlechte Komprimierbarkeit aufweisen, würden starke Bindemittel erfordern, während poröse ein hohes Maß an flüssigen Bindemitteln brauchen würden. Medikamente mit einer hohen Absorptionsrate erfordern ein höheres Volumen der Bindemittel.
- Verbreitung des Bindemittels
- Verbreitung der Binder zusammen mit der Pulvermischung ist ein weiterer wichtiger Faktor; ein ausgezeichneter Binder ist einer, der leicht verteilt werden kann (z.B. HPMC).
- Binder-Qualität und Art
- Die Einheitlichkeit/Uniformität der Tablette ist abhängig von der Qualität des zur Formulierung hinzugefügten Bindemittels. Eine hohe Konzentration des Bindemittels kann harte Granulation verursachen, während eine nicht ausreichende Menge des Bindemittels, zu einer brüchigen Granulation führen würde. Große Mengen an Granulierungs-Flüssigkeit können zu grobem und hartem Granulat führen. Um sicherzugehen, dass Veränderungen begrenzt und eine Einheitlichkeit/Uniformität erreicht wird, sollte die Quantität der hinzugefügten Flüssigkeit im Vorfeld vorbereitet und abgemessen werden.
- Temperatur und Viskosität
- Weniger zähflüssige Bindemittel sollten zu einer besseren Verteilung führen.
- Methode zum Hinzufügen von Bindemitteln
- Die Art und Weise wie Bindemittel zugesetzt werden ist auch wichtig. PVP, kann als trockene oder flüssige Lösung verwendet werden, wenn es der Formulierung hinzugefügt wird. Es ist besser die Bindemittel einzustreuen als sie direkt in den Mix zu gießen.
- Mischzeit
- Die Qualität des Granulats kann auch durch die Mischzeit beeinflusst werden. Wenn die Zeit bei einer nassen Masse höher ist, wird dies zu härteren Granulaten führen und die Tablette wird den Auflösungstest nicht bestehen, weil die Wirkstofffreisetzungszeit geändert wird.
- Materialien für die Granulatorenherstellung
- Die Art der Materialien aus denen der Granulator hergestellt wurde wirkt sich auf das Volumen des Bindemittels und die Granulatgröße aus. Gefäßwände die leicht vom Bindemittel benetzt werden, benötigen ein höheres Volumen an Bindemitteln; zum Beispiel würde ein Edelstahlbehälter ein höheres Volumen an Bindemittel benötigen, als ein Behälter der aus Kunststoffen wie PMMA oder Teflon hergestellt wurde. Die Verwendung von PMMA oder PTFE würde die Partikelgrößenverteilung aufgrund des hohen Kontaktwinkels einschränken, wobei alle Flüssigkeiten gezwungen sind sich direkt auf dem Pulverbett zu verteilen. Mit Edelstahl ist dies anders: Es bildet sich weniger Kontaktwinkelflüssigkeit an der Wandfläche, was eine inhomogene Verteilung der Flüssigkeit über das Pulverbett verursacht, und zu einem weiten/breiterem Granulat führt.
- Granulatoren Typen
- Wirbelschicht-Granulatoren produzieren poröse Granulate im Gegensatz zu den High Shear Granulatoren.
- Variabler Prozess
- Höhere Impeller Geschwindigkeit und längere Nasslaufzeit kann sich auf die Größe des Granulats auswirken. Agglomeration kann auch durch einen Anstieg der flüssigen Sättigungszeit auftreten.
- Variables Gerät
- Abhängig vom benutzten Gerät ist das "Wachstum" des Granulates. Der High Shear Mixer produziert größere Granulate als der Wirbelschicht-Granulator. Dies liegt an der Konstruktion des Mischers. Die Form, die Größe der Messer und der Impeller der Mischkammer sind in jedem Gerät unterschiedlich.
- Impeller Bewegung
- Eine nasse Masse bleibt weniger an der Wand des Mischers hängen, wenn die Laufbewegung spiralförmig ist, wodurch weniger Klumpen und schmalere Korngröße entstehen. Dies ist normalerweise ein Problem bei den High Shear Mixern, da nasse Masse an der Wand kleben bleibt. Behälter mit Polytetrafluorethylen zu beschichten kann dieses Problem verringern. Die richtige Konstruktion des Impellers muss ebenfalls beachtet werden.
Bindemittel Bewertung
Es gibt zahlreiche Faktoren, die Einfluss auf die Qualität der Granulate nehmen. Dies kann durch variable Prozesse, als auch durch die Formulierung verursacht werden, die ständig bewertet und überwacht werden sollte, um die Eignung für die Tablettierung zu beurteilen. Eigenschaften die Einfluss auf die Qualität der Granulate nehmen sind:
- Physikalische und chemische Stabilität
- Wirksamkeit
- Kompaktheit
- Schnelle Produktionskapazität
Partikelgröße und Verteilung
Die Korngröße wirkt sich auf die Zerfallszeit, das durchschnittliche Tablettengewicht, die Variationen, die Brüchigkeit des Granulats, die Trockenzeit der Feuchtgranulation und die Fließfähigkeit aus. Der Formulator bestimmt die Qualität der Tablette, was sich wiederum auf die Korngröße und die Verteilung auswirkt. Die Messungen die üblicherweise für die Größe und die Verteilungen vorgenommen werden, umfassen auch Leitfähigkeit-Test, Mikroskopie und Siebanlage.
Tabletten Oberfläche
In bestimmten Fällen, in denen die Medikamente eine begrenzte Wasserlöslichkeit aufweisen, wird die Oberfläche des Medikaments während der Auflösung gemessen. Gängige Methoden umfassen auch Luftdurchlässigkeit und Gasadsorption.
Dichte
Wenn Granulate dicht und hart sind, wird eine höhere Druckbelastung benötigt um die Auflösungszeit und den Tablettenzerfall zu erhöhen. Üblicherweise wird ein Pyknometer verwendet um die Dichte zu bestimmen. Die Schüttdichte, das Granulat und die wahre Dichte können Porosität, Fließeigenschaft, Auflösung und Komprimierbarkeit der Tablette beeinflussen.
Prozentsatz der Kompressibilität
Kompressibilität ist als die Fähigkeit des Pulvers definiert, sein Volumen zu verringern, wenn es Druck ausgesetzt wird. Sie wird durch Erhalten der Dichtebestimmung wie folgt gemessen:
% Kompressibilität = (Stampfdichte - Schüttdichte/Stampfdichte)*100
Die Messung der Kompressibilität gibt eine Vorstellung der Fließeigenschaft des Granulats gemäß des CARR'S Index:
CARR'S Index
| % Kompressibilität | Fließbeschreibung |
| 5 - 15 | Ausgezeichnet |
| 12 - 16 | Gut |
| 18 - 21 | Angemessen |
| 23 - 28 | Schlecht |
| 28 - 35 | Schlecht |
| 35 - 38 | Sehr Schlecht |
| > 40 | Extrem Schlecht |
Fließeigenschaften:
Die Fließeigenschaft zu messen ist wichtig, da sie die Masse der Gleichförmigkeit der Dosis beeinflußt. Der Fluß wird mit dem Hausner Verhältnis oder dem Schüttwinkel berechnet.
Hausner Verhältnis = Stampfdichte / Schüttdichte
Hausner Verhältnis
| HAUSNER VERHÄLTNIS | ART DES FLUSSES |
| Weniger als 1,25 | Guter Fluss |
| 1.25 - 1.5 | Mittel |
| Mehr als 1,5 | Schlechter Fluss |
Der Schüttwinkel (F) wird als maximaler Winkel zwischen der horizontalen Ebene und der Pulveroberfläche definiert. Er wird mit der Fixed Funnel Methode gemessen.
F = tan
-1
(h / r)
wo, h = Höhe des Haufens der Anhäufung
r = Radius der Basis der Anhäufung
Abb. 12. Schüttwinkel (F)
| SCHÜTTWINKEL | ART DES FLUSSES |
| < 25 | Ausgezeichnet |
| 25 - 30 | Gut |
| 30 - 40 | Annehmbar |
| > 40 | Sehr Schlecht |
Brüchigkeit
Die Brüchigkeit ist wichtig, da es die Größenverteilung des Granulats beeinflusst, die sich wiederum auf die Verdichtbarkeit, die Gewichtsvariation und die Fließfähigkeit des Granulats
auswirkt. Sie wird über den Tumbler-Test oder den Brüchigkeits-Test/Roche Friabilator und der % Verlust wird gemessen.
Feuchtigkeitsgehalt
Der Feuchtigkeitsgehalt wirkt sich auf die Kompressibilität, Fließfähigkeit und die Stabilität von feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten aus und sollte deshalb festgestellt werden, um letztendlich die Qualität des Granulates zu bestimmen.
