The Mechanism Of Granulation - Formation And Methods

Die Granulation ist das Verfahren, das in der pharmazeutischen Industrie angewendet wird, wobei Pulverformen hergestellt werden, um sich miteinander zu verbinden, um größere Multipartikel-Einheiten oder Granulate zu bilden. Bindungen zwischen den Primärpartikeln werden durch Kompression oder durch Verwendung eines Bindemittels gebildet. Die Granulation erfolgt aus mehreren Gründen.

• Sie hilft, die Trennung oder Segregation der primären Bestandteile in der Pulvermischung zu verhindern und verbessert die Strömung der Objekte des Gemisches. Die Segregation ist auf Unterschiede in der Größe oder Dichte der verschiedenen Komponenten in der Mischung zurückzuführen. In einem idealen granulierten Feststoff sind alle Bestandteile der Mischung in jedem Granulat im richtigen Verhältnis.
• Sie ändert die Größe der Partikel, was zu einer verbesserten Kompression und Dichte der Pulvermischung führt. Viele Pulver haben Partikel von kleiner Größe und unregelmäßiger Form. Sie sind kohäsiv und fließen nicht gut. Die Granulation führt zu größeren homogeneren Partikeln mit besseren Fließeigenschaften, wodurch der Herstellungsprozess der Tabletten verbessert wird.
• Verdichtete Granulate nehmen im Vergleich zu Pulver weniger Volumen/ Gewichtseinheit ein und sind einfacher zu lagern und zu versenden.
• Das Granulationsverfahren kann das Profil der Wirkstoffreisetzung verändern oder verbessern.

Zusätzliche Vorteile der Granulation sind (a) das Risiko des Verklumpens von hygroskopischen Materialien wird reduziert, da die Granulate noch in der Lage sind, Feuchtigkeit zu absorbieren, aber ihre Fließfähigkeit aufgrund der großen Granulatgröße zu halten, und (b) die Handhabung von toxischem Material ist weniger gefährlich als bei feinem Pulver. Idealerweise sollte das körnige Material eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen und nicht bröckelig sein.

Mechanismen der Granulation

Granulate werden durch die Bindung von Pulverpartikeln gebildet. Es müssen ausreichend starke Bindungen zwischen den Partikeln gebildet werden, damit sie haften und nicht brechen. Es gibt fünf anerkannte Bindungen, die zwischen Partikeln bestehen:

• Kleb- und Kohäsionskräfte in der unbeweglichen Flüssigkeit zwischen Partikeln
• Kräfte zwischen zwei Flächen in mobilen Flüssigkeitsfilmen innerhalb von Granulaten
• Bildung einer festen Brücke nach der Lösungsmittelverdampfung - der Hauptmechanismus in der Trockengranulierung
• Anziehungskräfte zwischen festen Partikeln - Vorhandensein von Flüssigkeit nicht erforderlich
• Mechanische Verriegelung von Partikeln, oft zwischen faserigen oder flachen Partikeln

Es gibt zwei breite Methoden zur Granulation von pharmazeutischen Formulierungen: Trockengranulierung und Nassgranulierung.

Trockengranulierung

Trockengranulierung wird verwendet, um Granulate ohne Verwendung einer flüssigen Lösung zu bilden, da die zu granulierenden Materialien gegenüber Feuchtigkeit und Hitze empfindlich sein können. Das Ausbilden von Granulaten ohne Feuchtigkeit erfordert eine Kompaktierung und Verdichtung des Pulvers. Dabei werden die primären Pulverpartikel unter hohem Druck aggregiert. Die Trockengranulierung hat weniger Prozessstufen als die Nassgranulierung.

Das Verdichten des Pulvers für die Trockengranulierung kann entweder unter Verwendung einer Hochleistungs-Tablettierpresse durchgeführt werden, oder das Pulver wird zwischen zwei gegenläufigen Walzen gequetscht, in einem sogenannten Chilson-Kompaktor, um ein kontinuierliches Blatt oder ein Band aus Materialien herzustellen.

Im Falle des Walzenverdichters werden die verschiedenen Bestandteile zuerst gewogen und in den erforderlichen Anteilen vermischt. Die resultierende Mischung wird dem Verdichtungsbereich und den Verdichtungswalzen zugeführt, normalerweise mit einem Schneckenförderer oder einer Schnecke. Dann wird sie erstmals durch Walzenverdichtung (Schnecken) komprimiert. Dies führt zu Blättern von komprimiertem Material, die dann in Granulate mit genau der vereinbarten Dichte gemahlen werden, bevor sie geschmiert und in die gewünschte endgültige Form komprimiert werden. Durch Walzen verdichtete Partikel sind meist dicht, mit scharfkantigen Profilen. Wenn eine Tablettenpresse für die Trockengranulierung verwendet wird, besitzen die Pulver nicht genügend natürliche Strömung, um das Produkt gleichmäßig dem Formhohlraum zuzuführen, was zu unterschiedlichen Verdichtungsgraden führt.

Bei der Trockengranulierung gibt es zwei Arten von unwiderstehlichen, körperlichen Kräften zwischen Partikeln, die sie dazu veranlassen, sich miteinander zu binden

• Elektrostatische Kräfte - sind in der Regel schwach, können aber Zusammenhalt verursachen, wenn das Material zunächst gemischt wird.
• Van-der-Waals-Kräfte - diese sind stärker als elektrostatische Kräfte und sie steigen, wenn sich die Distanzen zwischen den Partikeln während der Kompression von Pulvern verringern.

Bei der Trockengranulierung erhöht der aufgebrachte Druck die Kontaktfläche zwischen den Adsorptionsschichten der Partikel und verringert die Abstände zwischen den Partikeln, und trägt so zur Endfestigkeit des Materials bei. Der bei der Trockengranulierung aufgebrachte Druck kann auch Materialien mit niedrigem Schmelzpunkt schmelzen, wobei sich die Partikel berühren und hohe Drücke entstehen. Wenn dies geschieht, verbinden sich die Partikel und es kann eine Kristallisation stattfinden, wenn der Druck abgebaut wird.

Nassgranulierung

Bei der Nassgranulierung werden Granulate durch Zugabe einer Granulierflüssigkeit (üblicherweise einer wässrigen Lösung) auf ein Pulverbett gebildet, das unter dem Einfluss eines Laufrades (in einem Hochscherengranulator), Schrauben (in einem Doppelschneckengranulator) oder Luft (in einem Wirbelschichtgranulator) steht. Die Bewegung der Teilchen zusammen mit der zugegebenen Flüssigkeit erzeugt eine Bindung zwischen den primären Pulverteilchen, die nasse Granulate erzeugt. Die Flüssigkeit muss flüchtig sein, so dass sie durch Trocknen entfernt werden kann und typischerweise wird Wasser, Ethanol oder Isopropanol entweder allein oder in Kombination verwendet. Wässrige Flüssigkeiten sind sicherer als organische Lösungsmittel. Obwohl Wasser anfänglich Partikel zusammen binden kann, wenn es verdampft, kann das Pulver zerfallen, so dass ein Bindemittel, was eine Art Kleber ist, zugegeben wird. Typischerweise wird Povidon (Polyvinylpyrolidon/ PVP) verwendet.

Sobald das Wasser oder Lösungsmittel aus der Mischung verdampft, verriegelt das Bindemittel die Pulverteilchen zusammen in Granulaten, die dann zu den gewünschten Abmessungen zermahlt werden können.

Der Prozess kann sehr einfach oder sehr komplex sein, abhängig von den Eigenschaften der Pulver, dem endgültigen Ziel der Tablettenherstellung und der verfügbaren Ausrüstung. Bei der herkömmlichen Methode der Nassgranulierung wird die Nassmasse durch ein Sieb gedrückt, um nasse Granulate zu erzeugen, die anschließend getrocknet werden.

Der Mechanismus der Nassgranulierung beginnt, wenn dem Pulver Flüssigkeit zugesetzt wird, wodurch ein dünner und unbeweglicher Flüssigkeitsfilm zwischen den Teilchen gebildet wird. Dies führt zu einer effektiven Abnahme des Zwischenpartikelabstandes und einer Erhöhung der Kontaktfläche zwischen den Partikeln. Die Verringerung der Distanz zwischen den Partikeln erhöht die Van-der-Waals-Anziehungskräfte. Mehr Flüssigkeit wird üblicherweise in der Nassgranulierung zugegeben, um einen mobilen flüssigen Film zu bilden. Als Ergebnis gibt es drei Zustände, die die Verteilung der Flüssigkeit zwischen den Partikeln beschreiben können:

• Pendelzustand - in der Regel bei niedrigem Feuchtigkeitsgehalt, dies tritt auf, wenn die Partikel durch linsenförmige Ringe von Flüssigkeit zusammengehalten werden, aber sich vor allem Luft zwischen den Partikeln befindet.
• Standseilbahn - das ist ein Zwischenzustand, bei dem sich die Luft zwischen den Partikeln verschiebt
• Kapillarzustand - tritt auf, wenn die gesamte Luft zwischen den Partikeln verdrängt wurde.

Im Kapillarzustand durchdringt Flüssigkeit die Poren der Teilchen und bildet eine feste Brücke zwischen den Teilchen, die die stärkste Form der Adhäsion ergibt, wenn die Flüssigkeit verdampft.

Die Kernbildung von Granulaten bei der Nassgranulierung beginnt mit einer Anzahl von Partikeln, die sich im Pendelzustand verbinden. Das Bewegen der Mischung bewirkt, dass die Teilchen den Kapillarzustand annehmen und an diesem Punkt die Teilchen als Kerne für weiteres Granulatwachstum wirken. Wenn die Mischung gerührt wird, tritt ein weiteres Kornwachstum auf, das eine große Anzahl von kleinen Körnern mit einer ziemlich breiten Größenverteilung bildet. Das ist die ideale Komposition. Zwei oder mehr Granulate können zu größeren Körnern zusammenwachsen, oder sie können in Fragmente zerfallen, die sich an anderen Körnern anhaften. Es kann auch eine mechanische Verriegelung von Pulverpartikeln geben. Wenn die Agitation zu weit fortgesetzt wird, wird das Granulat zu unbrauchbaren, übermischten Materialsphären zusammenfallen. Die Menge der zugegebenen Flüssigkeit und die Art der Ausgangsmaterialien beeinflussen die erforderliche Mischzeit sowie die Art des Mischers. Hochschermischer benötigen oft weniger Flüssigkeit als Niedrigschermischer, und hohe Laufraddrehzahlen können eine lokale Erwärmung der Mischung und durch Verdampfung einen Verlust des Lösungsmittels verursachen.