Wet Granulation Process Overview

Bei der Nassgranulierung werden die Pulver mit Klebstoffen, anstatt durch Verdichten wie im Trockengranulationsverfahren, verknüpft. Der Klebstoff (üblicherweise als Bindemittel bezeichnet) wird in Form einer Lösung oder Suspension in eine geeigneten Flüssigkeit integriert. Die Flüssigkeit sollte nicht toxisch sein und ist vorzugsweise Wasser, obwohl verschiedene andere Lösungsmittel in Betracht gezogen werden können, wie beispielsweise 2-Propanol und Ethanol. Diese können allein oder in Kombination mit anderen Lösungsmitteln verwendet werden. Die Granulationsflüssigkeit wird dem Pulver unter dem Einfluss eines Flügelrads (in einem High-Shear-Granulierer), durch Schrauben (in einem Doppelschneckenextruder) oder Luft (in einem Wirbelschichtgranulator) zugesetzt. Die Agitation der Teilchen mit der zugegebenen Flüssigkeit erzeugt eine Bindung zwischen den primären Pulverteilchen, um nasse Granulate zu erzeugen. Der letzte Schritt des Nassgranulierungsverfahrens ist die Verdampfung der Lösung, die die ursprünglichen Pulverpartikel mit dem Klebstoffbindemittel verlässt. Die Granulate können auf die gewünschte Größe gemahlen werden.

Was bei der Auswahl der Granulationsflüssigkeit zu beachten ist

Lösungsmittel

• Organische Lösemittel sind eine gute Option für Produkte, die wasser- oder feuchtigkeitsempfindlich sind.
• Organische Lösungsmittel sind im allgemeinen sehr flüchtig; sie neigen daher dazu, schnell zu trocknen.
• Lösungsmittel sind teurer als Wasser.
• Es sollten die Kosten für die umweltverträgliche Entsorgung von gebrauchtem Lösungsmittel nach Beendigung des Granulationsverfahrens berücksichtigt werden.

Wässrig/ Wasser

• Erschwinglich
• Nicht brennbar
• Umweltfreundlich
• Kann die Stabilität der Produkte beeinträchtigen
• Im Vergleich zu organischen Lösemitteln sind längere Trocknungszeiten erforderlich, und daher wird das Material Abreibung und Wärme länger ausgesetzt

Der Prozess der Nassgranulation

Der Prozess der Nassgranulation kann sehr einfach oder komplex sein, abhängig von den Eigenschaften der Anfangspulver, dem endgültigen Ziel der Tablettenherstellung und der verfügbaren Ausrüstung. Der Mechanismus der Nassgranulation beginnt, wenn dem Pulver Flüssigkeit zugesetzt wird, was die Benetzung des Pulvers und die Bildung eines dünnen und unbeweglichen Films von Flüssigkeit zwischen den Partikeln bewirkt. Wenn dem Gemisch mehr Flüssigkeit zugesetzt wird, wird der Dünnfilm gehaltreicher und Flüssigkeit dringt durch die Kapillarwirkung in die Poren der Teilchen ein. Dies bietet die stärkste Form der Adhäsion zwischen den Teilchen, wenn das Lösungsmittel schließlich verdampft. Die Partikel verbinden sich und keimen zu längeren und größeren Granulaten heran, und die Abmessungen der endgültigen Granulate hängen von vielen Faktoren ab, einschließlich der Eigenschaften des Primärpulvers, des Bindemittels und des Lösungsmittels, sowie der Art des Granulators und der Mischzeit im Granulator. Die folgenden beeinflussen alle die Eigenschaften des Endprodukts der Nassgranulation:

1. Pulver

• Größe der Partikel und deren Dichte
• Substratlöslichkeit
• Benetzbarkeit

2. Bindemittel

• Menge des hinzugefügten Bindemittels
• Methode und die Geschwindigkeit der Zugabe zum Pulver (von der Art des Granulators abhängig)
• Bindemittel können in Form von trockenem Pulver vorliegen, das in der Granulationsflüssigkeit gelöst oder ausgesetzt werden kann

3. Typ des Granulators

• Planetenmischer
• Schnellmischer Granulator
• Wirbelschichtgranulator

4. Ausrüstung zur Erreichung der gewünschten Partikelgröße

• Nass- oder Trockenmühle
• Raster/ Sieb

5. Trocknungsanlage

• Hordentrockner Ofen

Der traditionelle Hordentrockner Ofen ist gut zum Trocknen von kleinen Chargen von körnigem Material. Der Betrieb ist manuell intensiv und hat den Nachteil, dass Flüssigkeit primär von der Oberseite der Granulate verloren geht, die auf die Horden gepackt sind. Dies kann zu Granulaten mit ungleichmäßiger Durchlässigkeit, Dichte und Zusammensetzung führen. Die Trocknung mit einem Trockenofen kann auch mehrere Stunden dauern.

• Wirbelschichttrockner

Ein Wirbelschichttrockner kann viel schneller trocknen als ein herkömmlicher Ofen. Das Pulver wird durch einen Strom von warmer und entfeuchteter Luft fluidisiert, der an der Basis der Trockenkammer hereingelassen wird und diese an der Oberseite verlässt. Ein feines Netz verhindert, dass Partikel mit der abgesaugten warmen Luft entweichen. Leider kann die Verflüssigung der Partikel durch Abrieb zu Materialverlust führen.

Vorteiles eines Wirbelschichttrockners:

Das Granulationsverfahren ist im Vergleich zu anderen Nassgranulationsanlagen weniger zeitintensiv und aufwendig.

Die schnelle Benetzung von Material, Agglomeration und Trocknung erfolgt in einer Maschine

Nachteile:

Keine geeignete Pulvermischkomponente.

Möglichkeit der Entmischung durch unterschiedliche Partikelgrößen und Gewichtsunterschiede.

Partikel, die granuliert werden, können am Filter kleben und

die Wirksamkeit des letzteren verursacht Produktverlust und erhöht die Reinigungszeit.

• Mikrowelle/ Vakuumtrockner

Ein Mikrowellen- oder Vakuumtrockner erreicht ein schnelles Trocknen der Granulate bei relativ niedrigen Temperaturen. Wie der traditionelle Ofen, ist ein Mikrowellenofen oder Vakuumtrockner am besten für kleine Chargen, die in Maschinen mit einem Gefäß verwendet werden, geeignet. Die Mikrowellentrocknung ist aufgrund der Penetration von Strahlung in der Chargengröße begrenzt. Bei beiden Verfahren gibt es jedoch, da die Granulate stationär sind, mit einem Mikrowellen- oder Vakuumtrockner weniger Abrieb, als es bei einem Wirbelschichttrockner der Fall ist.

• Dampfmantelbeheizter Kessel

Siedepfannen oder dampfmantelbeheizte Kessel gehören zur Klassifizierung der natürlichen Umlaufverdampfer. Der weit verbreitete Kessel besteht aus einer halbkugelförmigen Pfanne, die von einem Dampfmantel umgeben ist, der die Pfanne heizt. Die halbkugelförmige Form bietet eine große Oberfläche für die Verdampfung von Flüssigkeit aus feuchtem Granulat. Einige Modelle sind fixiert und das Produkt wird aus einer Öffnung in der Basis freigesetzt. In anderen Fällen sind die Verdampfer so montiert, dass sie zum Entfernen des Produkts gekippt werden können.

6. Mahlen

Das körnige Material kann gemahlen werden, um Klumpen in kleinere Formate zu zerlegen, die gesiebt werden können, um die erforderliche Teilchengrößenverteilung zu erreichen. Das Ziel des Zermahlens ist es, eine möglichst gleichmäßige Größenverteilung der Partikel zu schaffen, um den Materialfluss im Tablettenherstellungsprozess zu unterstützen. Beim Mahlen ist nicht beabsichtigt, große Partikel zu reduzieren, die am besten durch Sieben entfernt werden oder durch ein Raster geführt werden. Es gibt zwei Formen des Mahlens, die auf granulierte Materialien angewandt werden:

• Nassvermahlung - erfolgt direkt nach dem Granulationsverfahren und vor dem Trockner.
• Trockenmahlung - erfolgt direkt nach dem Trockner.

Die Quadro Comil Reihe von konischen Mühlen ist vielleicht eine der Mühlen für die pharmazeutische Industrie zur Verfügung stehen. Die Comil-Mühlen können für die Nass- oder Trockenvermahlung eingesetzt werden. Das Flügelrad in einer konischen Mühle steht nicht in Kontakt mit dem Raster, das verwendet wird, um überdimensionierte Körnchen zu trennen, sondern drückt die kleineren Körner sanft durch das Raster, während es sich dreht.

Hinweise zu den Haupttypen von Granulatoren - Planetenmischer und Schnellmischer-Granulator

1. Planetenmischer

Der Planetenmischer wird vorwiegend für Nassmischverfahren eingesetzt. Wenn in der Formulierung unterschiedliche Trockenkomponenten erforderlich sind, werden sie zunächst in einem Trockenmischer gemischt. Sobald das trockene Pulver gemischt ist, wird es dem Planetenmischbehälter zugeführt, und Granulierflüssigkeit wird hinzugefügt, während das Paddel des Mischers vermischt und das Pulver knetet, um sich zu Granulaten zu formen. Der Mischer ist so konstruiert, dass das Paddel eine "Planetenbewegung" macht und das Design so ist, dass zwischen der Wand und der/ den Klinge(n) des Mischers ein enger oder begrenzter Raum besteht.

1. Hochgeschwindigkeits-Schnellmischer-Granulator

Ein Schnellmischer-Granulator besteht üblicherweise aus einer Mischschale mit einem Bodeneinlaufrührer oder einem Flügelrad zum Mischen der Materialien und einem seitlich angebrachten Chopper zum Granulieren der Mischung. Das Funktionsprinzip beruht auf der Bewegung des Inhaltes der Schale bei mäßiger Geschwindigkeit und dem Betrieb der Klinge des Choppers bei hohen Geschwindigkeiten, um eine Granulation zu erreichen.

1. Wirbelschichtgranulator

Der Wirbelschichtgranulator hat das gleiche Designkonzept wie ein Wirbelschichttrockner. Pulvergranulate werden unter Verwendung von Luftströmen fluidisiert; der Unterschied besteht darin, dass die Granulationsflüssigkeit auch aus einer Düse in das Pulverbett gesprüht wird. Die Flüssigkeit kann erwärmt werden, bevor sie in das Pulverbett gesprüht wird.

Prozessbetrieb, insbesondere für einen Dampfkessel

• Der Dampfkessel muss nach dem Standardbetrieb (SOP) des Unternehmens gereinigt werden.
• Vor Gebrauch ist die Sauberkeit des Gerätes vom zuständigen Beamten des Batch Manufacturing Record (BMR) zu überprüfen und zu erfassen.
• Die Auftragsabwicklung muss nach SOP des Unternehmens ausgefüllt und dokumentiert werden.
• Das Bindematerial von jeweils nur einem Los sollte im Vorbereitungsbereich gekauft werden.
• Folgen Sie dem Betrieb des Dampfkessels nach dem SOP des Unternehmens.
• Jegliches Edelstahl-Zubehör muss nach dem SOP des Unternehmens gereinigt werden.
• Die Code-Nummer des Edelstahlsiebes sollte im BMR aufgezeichnet werden.
• Der Dampfkessel sollte jederzeit ein Status-Label haben.
• Der Auslass des Bindemittels sollte während des Herstellungsvorgangs geöffnet oder auf "ON" gestellt werden.
• Die Kalibrierung für den Dampfmantel des Dampfkessels sollte jedes Jahr geprüft werden.
• Wenn ein Rührwerk verwendet wird, stellen Sie sicher, dass es den Boden des Dampfkessels nicht berührt.

• Sicherheitshinweise - Während des Betriebs und nach dem Maschinenwechsel

Alle Granuliermaschinen stellen Betriebssicherheitsprobleme dar. Im Folgenden sind Vorsichtsmaßnahmen aufgeführt, die bei der Verwendung von Granulationsgeräten, insbesondere bei einem High-Spear-Mischer-Granulator, wie dem Saizoner-Maschine von Tapasaya aus Indien, durchgeführt werden sollten.

• Die Druckluft sollte nicht weniger als 1,5 kg / cm² betragen.
• Überprüfen Sie und stellen Sie sicher, dass die Stromversorgung des Rührwerks und des Choppers ausgeschaltet ist, bevor Sie Materialien aus einem Schnellmischer-Granulator schaben.
• Sollte eine Umstellung erfolgen, stellen Sie sicher, dass die SPS, der Chopper, der Hubmotor und die Positioniereinrichtung mit einer schützenden Plastiktüte abgedeckt sind.
• Der Hauptschalter muss vor dem Waschen und Ausschaben des Granulators ausgeschaltet sein.
• Während des Entladens von Nassgranulaten darf das Personal seine Hände nicht in die Auslassöffnung legen.
• Überprüfen Sie vor der manuellen Überprüfung, dass der Rührer und der Chopper nicht in Bewegung sind.
• Umgehen Sie niemals Sicherheitsverriegelungen beim Betrieb der Maschine.
• Berühren Sie keine beweglichen Teile der Maschine.
• Berühren oder halten Sie den Deckel eines schnellen oder hochscherenden Granulators nicht, ohne die Stange zu verriegeln.
• Überprüfen Sie immer den Kessel auf das Vorhandensein von unerwünschten Materialien.
• Beim Entladen der Materialien keine Hände in die Auslassöffnung einführen.
• Ein 5 Mikrometer Filter sollte in die Entlüftungsöffnung des Mischers eingesetzt werden.
• Rührwerk und Chopper sollten alle sechs Monate kalibriert werden.

Einölung Granulat

• Nach dem abschließenden Trocknungsschritt im Granulationsverfahren und vor dem Verdichtungsvorgang oder der Tablettenherstellung wird den Granulaten, die für eine kurze Zeitspanne gemischt werden, ein Schmiermittel zugesetzt.
• Das Schmiermittel bindet sich an die Oberfläche des Granulats, was den Fluss erleichtert und verhindert, dass das Granulat an dem Kompressionsstempel haftet und die Tablette an der Matrize klebt. Ein Schmiermittel hilft auch beim Tablettenausstoß.
• Das häufigste Schmiermittel in pharmazeutischen Produkten ist Magnesiumstearat.