An Overview of Disintegrants

药品活性成分被人体吸收的能力取决于它的生物利用率。而生物利用度取决于药品通过肠道时，活性成分在消化液中的溶解程度。而溶解程度取决于药品的物理形态和化学成分。药片的崩解能力关系到它在体液内的溶解程度。对于大多数片剂而言，需要打破压片过程所致的颗粒凝聚力才能有效崩解。在压片之前，某些片剂产品为了将粉料结合而加入粘合剂，那么它们的崩解过程将比较困难。还有一些片剂的活性成分包裹在不能崩解的外壳内，以防止活性成分接触胃液，让药片溶解的过程难上加难。为确保片剂在人体内的分解速度足够快，每制作一批片剂前，都需要对配方进行一次例行测试。 

崩散剂是片剂配方或胶囊中的一种赋形剂。它提升片剂或胶囊接触液体时的崩解能力。多年来广泛应用的崩散剂有多种，它们的作用机制各不相同：(a)提升毛血管作用力，从而加强吸水能力(b)遇水后膨胀促进药片崩解(c)释放气体直接加快片剂的崩解。在产品配方中加入一种或多种崩散剂是为了提升产品的表面积，减弱固体微粒之间的凝聚力。这样起到的效果是，当片剂接触水媒介时，先崩解成颗粒，然后崩解成微粒。如图所示，片剂或胶囊在水媒介中的溶解率随着颗粒变小而上升，当片剂或胶囊崩解成微粒时，溶解率达到最高。1.快速溶解提升活性成分在人体内的吸收率，从而得到期望的治疗效果。需注意，咀嚼式的片剂产品不需要再配方中加入崩解剂。

(图片上要翻译的内容:

崩解成颗粒

颗粒

崩解成微粒

微利

片剂接触水介质

药片慢速溶解

药片中速溶解

药片由于拥有表面积大而快速溶解

解决方案

血液

)

图表1片剂崩解及药物溶出度示意图

片剂崩解方法

片剂崩解方法：

1. 毛细管作用和吸水
2. 膨胀和扩张
3. 内部气体升温膨胀
4. 崩解力
5. 片剂变形
6. 释放气态物质
7. 酶的作用激发

下文为各类崩解材料的作用机制及案例

毛细管作用和吸水

片剂通过毛细管作用吸收水分，完成崩解第一步，这是一个普遍共识。当片剂置于液体中时，水分通过毛细管作用将迅速渗透到固体的孔隙里面。这些孔隙就像灯芯，将液体吸到固体里面。吸收液体将削弱固体颗粒的凝结力，导致固体片剂崩散。 

片剂吸收的水量取决于固体材料的“亲水性”，也称为“润湿性”。通常在压片前，粉料加入的亲水材料占5%-20%的重量。这样的比例并不足以改变材料的孔隙结构。水分的吸收还取决于固体材料的孔隙分布情况。而孔隙分布取决于压片材料的颗粒大小以及崩解剂加入的时机（是在制粒前加入还是在制粒后加入的）。压片时的参数也可能影响片剂的吸水能力。在一定程度上，片剂的密度和孔隙度取决于压片时的压力大小。大孔隙吸水速度远远慢于小孔隙。为了提升片剂的崩解速度，需要在片剂中加入崩解剂，降低液体表面张力（提升固体的亲水性），从而提高药物颗粒吸水能力。 

膨胀和扩张

片剂由于毛细管作用将水分吸入固体材料的孔隙中，导致体积膨胀。如果吸收的水分少，膨胀度就低。如果吸收了液体，它能对固体材料的孔隙施加一定的力度，尤其是亲水的孔隙，导致活性成分或者赋形剂的颗粒膨胀松散。对于堆积密度大的固体材料，吸水后的膨胀张力很大，可能直接穿透材料，导致严重的崩解。 

在配方中加入遇水膨胀的崩解剂是提高片剂崩解能力的最常用的方法。 

(图片上要翻译的内容:

吸水

膨胀

水被吸入崩解剂吸入空袭中，减少颗粒之间的物理凝聚力。

颗粒膨胀，从内部打破结构；膨胀产生压力，向外扩张，穿破结构

)

图表2片剂通过吸水膨胀而崩解

升温和空气膨胀

一些片剂含有能与水产生放热反应的材料。换言之，固体材料和吸收的水分发生反应，使固体内部的孔隙升温放热。这种热量导致内部温度上升和孔隙内空气膨胀，两者共同开启崩解过程。这种崩解方法只限于几种有限的材料，类似于淀粉崩解的一种模式。现在使用的崩解剂大多都不是用这种方法。

崩解力

非膨胀淀粉的崩解剂使用这种崩解原理。基于相似电荷粒子之间的排斥力，Guyot-Hermann提出的“粒子排斥理论”，它认为这种排斥力导致颗粒崩解。要实现这种崩解效果，需要水的参与，表明这种排斥力只是吸水导致材料瓦解的次级作用力。

片剂变形

Hess的研究显示，在压片的过程中，淀粉崩解剂颗粒在压力下变形，当片剂遇水时，崩解剂恢复它们的正常结构。Hess认为淀粉材料在压片过程中变形，极大的提升了它的膨胀能力。这种变形对片剂崩解的作用原理尚未完全清楚，还需要进一步的研究才能评估。

(图片上要翻译的内容:

变形

排斥力

颗粒膨胀恢复到压片前的结构，打破粘合结构

水被吸入孔隙，颗粒由于电子力的原因相互排斥

)

图表18通过变形和排斥力崩解

释放气体崩解片剂

泡腾片进入水中释放二氧化碳，是另一种片剂崩解方法。最简单的是在粉料中加入柠檬酸、酒石酸、碳酸盐或碳酸氢盐等化学物质。片剂吸水时释放气体导致片剂快速瓦解。当需要快速溶解或崩解片剂时，可以选择这种产生气体的崩解方法。问题是这些材料往往对温度和湿度等环境因素非常敏感。所以，产气的崩解剂必须在限定环境下小心处理，通常需要加入粉料后马上开始压片。

利用酶的作用崩解片剂

可以在产品中加入少量酶。配合体内的酶攻击淀粉等赋形剂或者其他粘合剂，加快片剂崩解。

崩解酶

酶	粘合剂
淀粉酶	淀粉
蛋白酶	明胶
纤维素酶	纤维素及衍生物
转化酶	蔗糖

在产品配方中加入崩解剂

在产品配方中加入崩解剂对产品效果具有极大的影响。崩解剂分为：

• 粒内——在制粒前加入的崩解剂
• 粒外——在制粒后和压片前加入的崩解剂
• 可以在制粒前和制粒后加入崩解剂。

如果采用湿法制粒，粒外崩解剂比粒内崩解剂更容易使片剂崩解。普遍观点认为，在不同阶段加入粒内和粒外崩解剂能提供最佳崩解效果。

崩解剂种类

淀粉

淀粉，比如土豆淀粉和玉米淀粉，从20世纪以来被广泛作为崩解剂使用。不过，天然淀粉作为片剂崩解剂时有一些限制，所以后来又发现了效果更好的改性淀粉。淀粉主要通过吸收水分发挥作用。淀粉颗粒由于挤压变形，吸水后恢复原样，也起到较小的作用。淀粉分子中的羟基与水结合是它吸水的主要原因。 

淀粉是一种高分子聚合物。淀粉分子自然组合成晶体团聚物或者不同大小的颗粒，在光学显微镜中可见。据洛文塔尔和伍德的研究，淀粉成为一种有效的崩解剂需要大团聚物。如果压片过程中的压力低，淀粉的崩解能力最好。配方中淀粉的浓度也很重要。如果淀粉浓度低，吸收水分或体液的渠道数量将不足。相反，如果淀粉浓度过高，粉料将难以压成片剂。

将淀粉谷物碾碎、水解，可以得到预糊化淀粉。预糊化淀粉作为一种崩解剂，广泛应用于片剂和胶囊中，质量比浓度为5%-10%。它是一种高度易压性和肠道内易消化的物质。

淀粉可以化学改性，通过羧甲基化提高分子之间的交联作用。这种改性淀粉吸水后膨胀体积更大，加快片剂崩解。羟基乙酸淀粉钠就是这样一种淀粉衍化物，可以吸收自身重量20倍的水分。羟基乙酸淀粉钠用土豆淀粉制成，比其它改性淀粉更瘦欢迎，是Primojel和Explotab等知名品牌广泛使用的崩解剂。

改性淀粉和淀粉衍生物只要极小的胶凝作用便能极大膨胀，适合浓度为的4%-6%。被完全水解后，淀粉形成粘性凝胶状的物质，将片剂颗粒连在一起，继续促进崩解过程。由于它们具有强大的膨胀能力，改性淀粉即使添加浓度低，也具有显著的崩解效果。

崩解剂名单

崩解剂	浓度(%W/W)	特别说明
USP淀粉	5-20	需要较高使用量，不容易压制成型
淀粉1500	5-15
Avicel(r)(PH 101, PH 102)	10-20	具有润滑性，可以直接压缩
纤维素粉)	5-15	纯净木质纤维素
藻酸	1-5	通过膨胀发挥作用
藻酸	1-5	通过膨胀发挥作用
海藻酸钠	2.5-10	通过膨胀发挥作用
Explotab(r)	2-8	羟基乙酸淀粉钠，超级崩解剂
交联聚维酮(r)(XL)	0.5-5	交联聚维酮PVP
Amberlite(r) (IPR 88)	0.5-5	离子交换树脂
甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素	5-10
AC-Di-Sol(r)	1-3 2-4	直接压缩， 湿法制粒
二氧化碳		就地制造泡腾片

纤维素及衍生物

羟甲基纤维素钠(NaCMC)和羧甲基纤维素钠是两种高度水解和水溶性物质。这两种物质可以通过改性提高纤维素分子间的交联，从而降低它们在水中的溶解性。纤维素分子的交联作用提高了它们吸收水分的能力，能吸收4-8倍的水。交联羧甲基纤维素钠就是一种广泛使用的交联纤维素。不过，需要注意的是，这些物质可能引起麸质不耐受人群的过敏反应。

微晶纤维素

微晶纤维素 (MCC)是一种理想的崩解剂。它从大多数植物材料中提取的天然纤维素加工而成。微晶纤维素在医药产品中作为崩解剂和粘合剂。

水解胶质——藻酸盐

藻酸盐是一种水解胶质，具有优秀的吸水能力。藻酸盐在水中溶解形成酸性溶液，所以只能用于中性或酸性产品中。藻酸盐不同于 微晶纤维素（MCC）和淀粉衍生物，它能用于复合维生素片、维生素C和含有机酸的配方中。

离子交换树脂

人工合成的离子交换树脂拥有清楚特殊的分子结构，比大多数现有的崩解剂具有更高的吸水能力。离子交换树脂还常常在药品中作为掩盖味道的介质。

其他崩解剂

除了以上列出的通过释放气体发挥作用的崩解剂，其他的崩解剂还包括水合硅酸铝以及多种表面活性剂。这些物质溶于水、易分散，被广泛的应用于泡腾片。

近期热门的高分子材料崩解剂包括多种级别的交联聚维酮（比如交联聚维酮XL10和交联聚维酮XL）。它们和淀粉一样，都能通过膨胀、变形和吸水加快片剂分解。交联聚合物提升片剂的溶解性和崩解性，不影响片剂的硬度。交联聚维酮为微小颗粒，口感顺滑。 

超级崩解剂

快速崩解配方需求日益强劲，促使药剂师开发出来行业内成为“超级崩解剂”的物质。这些衍生物质即使溶度低，也具有更强大的崩解能力。它们也是非常有效的粒内崩解剂。不过，大多数超级崩解剂都有很高的吸湿性，不适用于对水分敏感的药品。 

超级崩解剂通过吸水膨胀达到片剂崩解的目的。 

(图片上要翻译的内容:

在液体媒介中的含有超级崩解剂的药丸

由于超级崩解剂导致药丸膨胀

)

Figure.19超级崩解剂通过膨胀作用发挥作用

超级崩解剂名单

超级崩解剂	作用	机制	特别说明
交联羧甲纤维素(r) Ac-Di-Sol(r) Nymce ZSX(r) Primellose(r) Solutab(r) Vivasol(r)	交联纤维素	10秒内膨胀4-8倍 膨胀吸水同时进行	向两个维度膨胀 压片前加入或制粒前加入 无淀粉
交聚维酮 交聚维酮 M(r) Kollidon(r) 交联聚维酮(r)(XL)	交联聚维酮PVP	几乎不膨胀，恢复压片前的原始尺寸，通过毛细管作用吸收水分	不溶于水，海绵状，使片剂多孔
羟基乙酸淀粉钠 Explotab(r) Primogel(r)	交联淀粉	向三个维度膨胀7-12倍，持续时间长，缓释药效
海藻酸NF 海藻酸钠Satialgine(r)	交联海藻酸	在液体中快速吸水和膨胀	提高干法制粒或湿法制粒产品的崩解
大豆多糖 Emcosoy(r)	天然的超级崩解剂		不含任何淀粉或糖用于营养品
硅酸钙		吸水作用	多孔性 重量轻 最佳浓度为20%到40%之间

影响崩解的因素

填充剂 影响片剂分解的速度和过程。水溶性填充剂提升所吸收的液体的黏性。这将削弱崩解剂的作用。不溶于水的填充剂提高崩解能力，只要片剂中加入了足够多的崩解剂。

润滑剂

大多数润滑剂都是疏水性的物质，它们和水分离。配方加入润滑剂主要时为了保护片剂表面。这种添加剂使的片剂更易崩解。

如果片剂中几乎没有崩解剂，润滑剂的使用将影响水分的吸收，甚至影响高度浓缩的膨胀性的崩解剂。如果配方中使用了一种强崩解剂，加入润滑剂不会对片剂崩解的时间产生影响。例如，羧基乙酸淀粉钠不会受到疏水性润滑剂的影响。 

表面活性剂

表面活性剂降低药片的疏水性。疏水性强导致片剂需要更长的时间才能崩解。值得注意的是，表面活性剂只在一定范围内有效。十二烷硫酸钠常常作为表面活性剂加入药片配方，提升淀粉的吸水性，还影响液体渗透片剂的速度。

不管加没加表面活性剂，水溶性片剂的崩解速度几乎一样。不过，加入表面活性剂后，渗水率基本都提高了，用较细微的材料制成的颗粒尤其如此。

表面活性剂	备注
十二烷硫酸钠	“Good-various drugs Poor - various drugs”
聚山梨酯20	好
聚山梨酯40和60	坏
聚山梨酯80	好
Tweens	坏
聚乙二醇	坏

（好——减少崩解时间，差——提高崩解时间）

重点总结

• 崩解剂加入片剂中，遇水时引起片剂崩解
• 通过毛细管作用或者膨胀作用使片剂崩解是崩解剂的主要作用机制。
• 崩解机可以在制粒前加入或者制粒后压片前加入。
• 超级崩解剂效果更大，浓度更低，需求日益提升。